崇祯十三年（1640年），顺德府、河间府和大名府均有大疫，并且是烈性传染病的流行，“瘟疫传染，人死八九”。
崇祯十四年（1641年），疫情进一步发展。在大名府，“春无雨，蝗蝻食麦尽，瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶”。死亡人口的比率相当高。广平、顺德、真定等府，类似的记载相当多。左懋第督催漕运，道中驰疏言：“臣自静海抵临清，见人民饥死者三，疫死者三，为盗者四。米石银二十四两，人死取以食。惟圣明垂念。”[17]这时华北各省又疫疾大起，朝发夕死。“至一夜之内，百姓惊逃，城为之空”。[18]
崇祯十四年（1641年）七月，疫疾从河北地区传染至北京，病名叫“疙瘩病”，“夏秋大疫，人偶生一赘肉隆起，数刻立死，谓之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春间又有呕血者，或一家数人并死。”[19]“疙瘩”是对腺鼠疫患者的淋巴结肿大的称呼。
崇祯十六年（1643年）夏秋间发生的腺鼠疫至崇祯十七年（1644年）春天转化为肺鼠疫。北京城中的人口死亡率大约为40%甚至更多，十室九空。[20]北京郊区的疫情也很严重。在通州，“崇祯十六年癸未七月大疫，名曰疙疽病，比屋传染，有阖家丧亡竟无收敛者”。昌平州的记载中称为“疙疽病”，而且“见则死，至有灭门者”。河间府景县“崇祯十六年大疫，病者吐血如西瓜水立死。”
崇祯十六年（1643年）八月，天津爆发肺鼠疫：“上天降灾，瘟疫流行，自八月至今（九月十五日），传染至盛。有一二日亡者，有朝染夕亡者，日每不下数百人，甚有全家全亡不留一人者，排门逐户，无一保全。”[21]
崇祯十七年（1644年），天津督理军务骆养性说，“昨年京师瘟疫大作，死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝，无人收敛者。”[22]
崇祯十七年（1644年）秋天，鼠疫南传至潞安府，“病者先于腋下股间生核，或吐淡血即死，不受药饵。虽亲友不敢问吊，有阖门死绝无人收葬者”。[23]
山西鼠疫也向周边省份传播。崇祯七、八年间兴县人民因避疫而逃之一空，有可能将鼠疫传播到相邻的地区。从兴县过黄河，就是陕西的延安府和榆林府，崇祯九年至十六年，榆林府和延安府属县相继发生大疫，如崇祯十年“大瘟，……米脂城中死者枕藉，十三年，夏又大疫，十五年，……大疫，十六年，稔，七月郡城瘟疫大作”。
江南在崇祯十三年（1640年）遭大水，崇祯十四年（1641年）有旱蝗并灾，崇祯十五年持续发生旱灾和流行大疫。地方社会处在了十分脆弱的状态，盗匪与流民并起，各地民变不断爆发。[24]
据史学家不完全统计，明代万历和崇祯年间两次鼠疫大流行中，华北陕、晋、冀3省死亡人数至少在千万人以上。鼠疫的流行与旱灾、蝗灾及战乱的接踵而至，明王朝抵不住清兵南下，也就在情理之中。令人惊奇的是，蔓延多年的鼠疫在清顺治元年（1644年）后就消散得无影无踪，华北各地风调雨顺，社会经济开始复苏。[25]
内忧外患
参见：明末农民战争
为剿流寇，崇祯帝先用杨鹤主抚，后用洪承畴，再用曹文诏，再用陈奇瑜，复用洪承畴，再用卢象升，再用杨嗣昌，再用熊文灿，又用杨嗣昌，十三年中频繁更换围闯军的将领。这其中除熊文灿外，其他都表现出了出色的才干。然用人存疑，以至责无成效皆功亏一篑。李自成数次大难不死，后往河南聚众发展。[26]
此时北方皇太极又不断骚扰入侵，明廷苦于两线作战，每年的军费“三饷”开支高达两千万两以上，国家财政早已入不敷出，缺饷的情况普遍，常导致明军内部骚乱哗变。崇祯帝求治心切，《春明梦余录》记述：“崇祯二年十一月，以司礼监太监沈良住提督九门及皇城门，以司礼监太监李凤翔总督忠勇营”；[27]中后金反间计，杀袁崇焕。[28]
随着局势的日益严峻，崇祯帝的滥杀也日趋严重，[29]总督中被诛者七人，[30]巡抚被戮者十一人。[31]朱由检亦知不能两面作战，私底下同意议和。但明朝士大夫鉴于南宋的教训，皆以为与满人和谈为耻。因此崇祯帝对于和议之事，始终左右为难，他暗中同意杨嗣昌的议和主张，但一旁的卢象升立即告诉崇祯帝说：“陛下命臣督师，臣只知战斗而已！”，朱由检只能辩称根本就没有议和之事，卢象升最后战死沙场。明朝末年就在和战两难之间，走入灭亡之途。[32]
崇祯十五年（1642年），松山、锦州失守，洪承畴降清，崇祯帝又想和清朝议和，兵部尚书陈新甲因泄漏议和之事被处死，与清兵最后议和的机会也破灭了。崇祯十七年（1644年）明王朝面临灭顶之灾，崇祯帝召见阁臣时悲叹道：“吾非亡国之君，汝皆亡国之臣。吾待士亦不薄，今日至此，群臣何无一人相从？”在陈演、光时亨等反对之下未能下决心迁都南京。[33-34]
此时，农民军起义已经十多年了，从北京向南，南京向北，纵横数千里之间，白骨满地，人烟断绝，行人稀少。崇祯帝召保定巡抚徐标入京觐见，徐标说：“臣从江淮而来，数千里地内荡然一空，即使有城池的地方，也仅存四周围墙，一眼望去都是杂草丛生，听不见鸡鸣狗叫。看不见一个耕田种地之人，像这样陛下将怎么治理天下呢？”[35]崇祯帝听后，潸然泪下，叹息不止。于是，为了祭祀难民和阵亡将士和被杀的各位亲王，崇祯帝便在宫中大作佛事来祈求天下太平，并下诏罪己诏，催促督师孙传庭赶快围剿农民军。[36]